Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, oltre 55 milioni di persone convivono oggi con una forma di demenza, e i numeri sono destinati a raddoppiare entro il 2050. L’invecchiamento della popolazione e l’aumento delle malattie neurodegenerative, come Alzheimer e demenza frontotemporale, rendono sempre più urgente lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate alla prevenzione e al rallentamento del declino cognitivo.
La ricerca si sta concentrando sempre più sui meccanismi cellulari alla base delle malattie neurodegenerative, e una delle aree più promettenti riguarda il metabolismo cerebrale, in particolare quello degli zuccheri. Un recente studio pubblicato su Nature Metabolism ha individuato una possibile correlazione tra l’accumulo di glicogeno nei neuroni, lo stress ossidativo e il rischio di declino cognitivo.

Il glucosio in eccesso che viene assunto attraverso un’alimentazione ricca di carboidrati, si accumula nei muscoli e nel fegato, formando una sorta di scorta, il glicogeno. Piccole quantità di glicogeno sono presenti anche nel cervello, soprattutto in supporto agli astrociti, le cellule a forma di stella che supportano l’attività neuronale. Il ruolo del glicogeno nei neuroni era finora ritenuto del tutto trascurabile.
La nuova ricerca sul metabolismo degli zuccheri nelle cellule cerebrali portata avanti dagli scienziati del Buck Institute for Research on Aging in California, ha osservato come troppo glicogeno nei neuroni potrebbe contribuire all’insorgenza di diverse patologie. Gli scienziati hanno scoperto che, in modelli cellulari di malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e altre forme di demenza, si verifica un’alterazione nella proteina tau: i neuroni accumulano glicogeno in quantità eccessive, e questo fenomeno può aggravare la malattia. Questo fenomeno crea un circolo vizioso: l’accumulo di glicogeno favorisce lo stress ossidativo, che danneggia i neuroni, mentre l’eccesso di tau ostacola ulteriormente la demolizione di glicogeno, amplificando il danno cellulare. Il risultato è un peggioramento del declino cognitivo e un aumento del rischio di sviluppare patologie neurodegenerative.

Il punto di svolta dello studio riguarda l’individuazione di un enzima, la fosforilasi, in grado di regolare la demolizione del glicogeno. Potenziando l’attività di questo enzima, i ricercatori sono riusciti a ridurre significativamente l’accumulo patologico di glicogeno nelle cellule e a limitarne i danni associati. Nei modelli sperimentali, sia su cellule neuronali umane derivate da staminali sia nei neuroni di moscerini della frutta, l’attivazione della fosforilasi ha permesso alle cellule neuronali di utilizzare il glicogeno in eccesso, trasformandolo in molecole bioattive capaci di contrastare lo stress ossidativo. Questo processo ha migliorato la sopravvivenza neuronale e ha mostrato un effetto protettivo contro la tossicità della proteina tau.

Un altro risultato significativo riguarda il legame tra metabolismo del glicogeno e restrizione calorica. Lo studio ha evidenziato che una moderata riduzione dell’apporto calorico stimola naturalmente l’attività dell’enzima fosforilasi, migliorando l’efficienza energetica neuronale e proteggendo le cellule cerebrali dai danni ossidativi.
Questa scoperta apre la strada allo sviluppo di farmaci in grado di replicare gli effetti della restrizione calorica senza necessità di modifiche drastiche nella dieta. È interessante notare che alcuni farmaci già utilizzati per il trattamento di diabete e obesità, come gli agonisti del recettore GLP-1 (ad esempio semaglutide), mostrano correlazioni con una riduzione del rischio di demenze, probabilmente proprio grazie alla loro azione indiretta sul metabolismo del glicogeno.

Lo studio ha confermato la presenza di accumuli di glicogeno anche in neuroni derivati da pazienti con demenza frontotemporale, una forma neurodegenerativa distinta dall’Alzheimer. Potenziare l’attività della glicogeno-fosforilasi in questi modelli ha mostrato effetti protettivi simili, suggerendo un potenziale approccio terapeutico valido per più tipologie di demenza.
La scoperta introduce un nuovo paradigma nella ricerca neurologica: non solo la gestione delle proteine tossiche come tau e beta-amiloide, ma anche il controllo del metabolismo energetico neuronale potrebbe diventare una strategia chiave per preservare la salute cerebrale e rallentare i processi degenerativi.